脑膜瘤基因组学研究的临床应用

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摘要:美国犹他大学临床神经科学中心神经外科的Michael Karsy等回顾近期脑膜瘤基因组学研究的重要进展,探讨其与临床诊疗的相关性;结果发表在2018年6月的《Neurosurgical Focus》。 脑膜瘤是常

  美国犹他大学临床神经科学中心神经外科的Michael Karsy等回顾近期脑膜瘤基因组学研究的重要进展,探讨其与临床诊疗的相关性;结果发表在2018年6月的《Neurosurgical Focus》。

  脑膜瘤是常见的颅内肿瘤,占脑肿瘤的36%。最近,颅内脑膜瘤基因组学的研究从基因水平分析脑膜瘤病理学基础,发现NF2、TRAF7、KLF4、AKT1、SMO、PIK3CA和POLR2等基因在脑膜瘤的分布部位有重要作用(图1),而且揭示至少存在6种不同的脑膜瘤突变类型以及6种甲基化类型的脑膜瘤。与传统的脑膜瘤WHO分级相比,脑膜瘤甲基化分型能够显著提升预测预后的效果。美国犹他大学临床神经科学中心神经外科的Michael Karsy等回顾近期脑膜瘤基因组学研究的重要进展,探讨其与临床诊疗的相关性;结果发表在2018年6月的《Neurosurgical Focus》。

  作者使用“脑膜瘤和基因组学”以及“脑膜瘤和全基因组芯片”关键词,搜索PubMed,分别得到58项和10项研究文献。参考系统评价和分析的首选报告项目(PRISMA)声明()后,确定回顾6篇关键论文。作者在招募脑膜瘤患者的临床研究(clinicaltrials.gov)时,收集涉及“脑膜瘤”的24篇报告。

  2016年WHO更新中枢神经系统肿瘤分类时,强调肿瘤基因突变在决定脑膜瘤组织学亚型的重要性。50%-60%的脑膜瘤患者中,发现神经纤维瘤蛋白2(NF-2)的缺失;在40%-80%的散发性脑膜瘤中,发现NF2所在的22号染色体的丢失。NF2是细胞膜结合蛋白,调节参与细胞骨架重塑、细胞-细胞粘附和细胞迁移。NF2的缺失可以激活各种致癌途径,包括Ras/促分裂原活化蛋白激酶通路、Notch通路、磷酸肌醇激酶3(PI3K)/AKT通路、Hippo通路和mTOR通路(雷帕霉素的靶点)。

  Clark等在早期研究中发现,在非NF2突变的脑膜瘤中存在其它一系列突变,即TRAF7、KLF4、AKT1和SMO突变。Brastianos等证实脑膜瘤的AKT1和SMO突变。Abedalthagafi等对150个脑膜瘤进行比较基因组杂交,发现PIK3CA突变存在于7%非NF2突变脑膜瘤中。Clark等的后续研究揭示POLR2A等突变在脑膜瘤发生过程中的重要性。上述所有研究表明,脑膜瘤的发源可能来自早期祖细胞或肿瘤干细胞。免疫驱动方法,免疫调节剂或泛靶向治疗方法可能比单一靶向治疗有效(表1)。

  Sahm等分析497个脑膜瘤中的DNA甲基化与309个长在颅骨外肿瘤的DNA甲基化,鉴定6个临床上不同的亚组。DNA甲基化亚组在预测临床进展方面比WHO分级准确。根据DNA甲基化结果,脑膜瘤可以分为甲基化良性类别1-3,甲基化中间类别A和B,以及甲基化恶性类别。复发性肿瘤维持相同的甲基化模式。Kaplan-Meier生存曲线发现,甲基化亚组比WHO分级更准确地预测患者的生存情况(图2)。

  基因组学研究的结果改变对脑膜瘤的理解。然而,这些结果尚未应用到临床,仍然停留在研究阶段,也未改变外科的手术方案。目前的手术原则仍然是在保护神经血管结构的前提下,最大范围切除肿瘤。

  依据脑膜瘤基因组学设计的临床试验目标是通过靶向突变来改善治疗效果。目前,正在招募患有复发性或进展性脑膜瘤的患者,分别用于筛查AKT1、SMO或NF2突变以及用AKT、SMO和FAK抑制剂治疗效果(NCT02523014)。SMO的抑制剂,即vismodegib,已批准用于治疗基底细胞癌,现正在进行SMO突变的脑膜瘤治疗试验(NCT02523014)。双重mTORC1和mTORC2抑制剂(AZD2014)(NCT03071874和NCT02831257)以及BRAF抑制剂nivolumab(NCT02648997和NCT03173950)开始进入脑膜瘤治疗试验。免疫调节疗法,例如PD-L1抑制剂pembrolizumab的应用也在试验中(NCT03279692)。

  综上所述,基因组学研究揭示对脑膜瘤发生发展机制的新认识;证实NF2、TRAF7、KLF4、AKT1、SMO、PI3KCA和POLR2A等突变在脑膜瘤发生发展过程中的重要性。6个独特的甲基化亚类比传统WHO分级具有更好的预测预后的作用。当前的临床试验正在使用基因组亚类信息进行精准治疗。

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关键词: 基因组学

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